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无菌制剂容器密封性测试方法探讨
作者:admin    来源:原创    发布日期:2016/11/18 14:20:55   点击次数:168

无菌 药品在使用前的无菌保证,是药品管理法规的要求。因此,必须有容器完整性(Container Closure Integrity-CCI)的验证和监测,以确保在无菌药品生产,质控,运输和储存,乃至产品有效期的整个生命周期过程中,产品不受微生物的污染,确保病人用药安全。目前各个国家的药政法规,都有提供容器完整性CCI的测试方法,但是没有提供具体细节,指导如何合理的选择方法,及评价一个无菌药品包装系统( Container Closure System-CCS)的完整性。方法的合理选择,以及科学的制定一个可接受的标准,和产品的性质和包装系统密不可分。欧洲医药同盟多次开会探讨容器完整性测试的最佳方法,却得出结论,并不存在容器完整性测试的一个黄金标准,在考虑无菌制剂的既定用途和产品设计的基础上,需要采取一个灵活的方法,来评估产品的包装容器完整性。

美国药典修订了容器完整性测试(Container Closure Integrity Testing-CCIT)的通则方法USP。这个修订缘于上世纪70年代的一个医疗事故,当时美国雅培工厂的一个静脉输注产品的包装系统做了更换,在医院注射此产品的病人广泛爆发败血症,导致10%的病人因此死亡,经调查证实更换的包装系统存在密封完整性的缺陷,使产品遭受微生物污染。这个悲剧事件,以及不断提升的药政监管要求,强调了制药企业确保无菌制剂包装完整性的重要性。

方法简介和选择依据

根据USP通则,将容器密封完整性测试的检测方法分成确定性和概率性两种类型。确定性检测方法包括:高压泄漏检测法,激光顶空分析,氦气泄漏测试,质子流法,压力衰减法,真空衰减法,和Corona电极放电法。概率性检测方法包括:气泡发射法,色水法,和微生物挑战法。

每个方法有其不同的灵敏度以及选择参考点。制药企业需要把包装系统CCS作为药品开发的关键质量属性之一,用质量源于设计

(Quality by Design-QbD)的理念,在药品设计到生产的整个生命周期内,基于不同阶段药品有不同的应用目的,选择合适的

、CCIT方法。在选择CCIT方法的时候,必须充分理解内包装的材料特点,制作工艺参数,和操作中的控制方法。此外,对于容器密封性的可接受标准,在不同的产品发展阶段也会有所不同。

在选择一个合适的容器完整性测试CCIT方法的时候,需要考虑以下因素:

- 方法的既定用途,即,用于包装系统的开发和确认,还是商业生产阶段的过程控制或验证,还是稳定性测试;

- 包装系统开发前的认知,即,是首次开发该产品和包装系统,还是改进一个新产品的包装系统;

- 包装系统的形式,即,小玻璃瓶,注射器,药品和医疗器械的复合制剂,还是静脉点滴用袋子;

- 包装系统的材料,是延展性材料,玻璃,还是高分子聚合物;

- 药品的类别,即,液体制剂,冻干粉制剂,小分子产品,还是大分子产品,水相制剂,溶剂制剂,还是油相制剂,产品导电性如何,产品黏度,顶空气体的组成,常压,还是真空包装,或是过压包装;

- 测试时间长短的考量;

- 要求的方法灵敏度;

- 样本做人工泄漏的可行性和人工泄漏方式

- 用于专属研究的样本量;

- 样本制备的考量,以及样本制备带来的潜在风险,比如需要移除标签,或需要排空小瓶,或需要清洁小瓶。

在很多情况下,包装密封性测试方法的最初选择,是基于某特定测试技术的经验。随着制药企业经验的积累,类似产品或包装的参考,还有文献的参考,以及行业标准和指南文件的指导,在产品开发到发展的整个生命周期,会采用不同的测试方法。在测试方法选择上,还需要考虑以下因素:

・对测试样本的破坏性还是非破坏性;

・测试的方法是内联,在线,离线,还是近线;

・测试的有效性考量,包括测试速度(比如单位时间内的测试量),测试的产出(包括样本平衡的时间和控制组的测量)

・ 测试频率和计划:只需要测试一次还是需要多次,比如需要在稳定性方案中测试(气体渗透的潜在影响);

・测试成本,包括设备的购买,方法和设备的验证,测试条件的维护成本;

・用于测试装载的包装系统,还是空载的包装系统

・是否干扰药品的理化测试;

・方法操作的特点:灵敏度,方法的耐用性,精密度,和准确度;

・测试结果的表述方式:通过/失败(即,判定是否存在超过方法灵敏度的泄漏),泄漏位置的标记,还是能定量的测出泄漏孔的大小或泄漏流量;

・ 泄漏样品带来的设备污染风险。

不管选择哪个测试方法,测试仪器都需要经过校验,测试方法也需要通过验证,测试方法的系统适用性试验,应该包括阳性控制(即已知泄漏的样本)和阴性控制(即没有人工泄漏的样本)。

方法特点和应用范围

下文将对各种常见测试方法的优缺点和应用范围做详细探讨。

1)高压泄漏检测法

High-voltage leak detection

这是一种确定性的泄漏测试方法。高压电检漏是基于定量的电导测试,要求容器内灌装的液体有一定的电导率,在待检品上外加高压电,泄漏点的存在导致样品电阻的下降,从而导致电流的突跃,当然这个电流应该大于预先确认的方法检测阈值(通过/失败判定的灵敏度)。

该方法的优点:

- 不需要破坏样本

- 可以做到100%的在线测试

- 高速的测试

- 不需要测试前的样品制备

- 其准确性独立于员工的操作技能

- 在常压下测试

该方法的缺点:

- 只有通过/失败两种结果,没有定量的结果

- 药品本身的电导应该大于包装材料的电导

- 有可能破坏到产品(比如引起蛋白质的降解)

- 制剂液体必须不是易燃液体

- 测试过程会产生臭氧

- 对于特定的包装系统,需要指定的固定装置

- 电极必须离泄漏点在一定的距离内

- 药品液体需要和泄漏点接触或者非常靠近

- 产品堵塞泄漏孔会导致测试结果不准确

- 不适用于冻干粉制剂产品

该方法的应用范围和建议:

- 对于商业化生产线的高产出的检测。

- 需要评估产品接触到高压后的质量影响。

- 在长期稳定性样品的泄漏测试上受限,这主要是由于长期储存过程中液体风干堵塞泄漏孔。

-     产品的电导可能不足以检测出泄漏

-     可以把100%的在线检测模式整合到自动目测检查的生产线中。

- 在100%的在线测试中依旧受到限制,这主要是由于方法有其灵敏度,只能测试到大于灵敏度的泄漏。

- 当泄漏点在小瓶的顶端位置,比如在闸盖处,没有和液体产品接触到,该方法就不适用。

2)激光顶空分析

Laser-based headspace analysis

这是一种确定性的泄漏测试方法。激光法是通过监测容器顶空压力、水汽和顶空氧变化来判定容器的完整性,原理是发射的激光穿透容器顶空,容器顶空的水汽和氧对激光有吸收,激光吸收量和对应的物质含量成正比。顶空水汽的吸收峰宽度和顶空压力成正比,因此可以通过顶空水汽的吸收峰宽来获得顶空压力。

该方法的优点:

- 不需要破坏样本

- 可以做到定量测试

- 可以做到100%的在线测试

- 高速率的测试

该方法的缺点:

- 包装容器必须是透明的

- 需要在包装瓶的顶空有可以改变的气体环境

- 需要顶空部位有一定的空气体积供于检测

- 在探测小尺寸的泄漏上,会延长测试的时间

-    变更设备的部件时需要包含所有不同的尺寸和型号

该方法的应用范围和建议:

- 对于微米级孔径大小的泄漏,测试可能需要耗时几周的气体交换。

- 测试方法方便使用

- 可用于评估瞬间发生的泄漏(比如测试需要低温储存的产品)

- 有可能导致错误的测试结果,尤其是在稳定性研究中,由于气体的渗透或被液相吸收。

- 由于快速的和环境压力平衡,大尺寸的泄漏可能无法测出(比如测试低温储存的产品)。

- 不容易区别出不同尺寸的泄漏。

- 不容易甚至不能够测试出在液面下的泄漏,因此,只适用于预灌注注射器。

- 冻干粉制剂产品可能会导致泄漏的堵塞。

- 有部分的压力依赖于温度。

3)真空衰减法

Vacuum decay

这是一种确定性的泄漏测试方法。真空衰减法是将包装容器置于专门的测试腔体内,对测试腔体抽真空,容器内外压差使得容器内部气体通过漏孔泄漏进入测试腔体,主机压力传感器监测到压力的变化,将压力变化值和参考值做比较,压力增大说明存在泄漏,以判定容器密封完整性是否格。此方法的测试步骤包括:抽真空、保压和测试。

该方法的优点:

- 不需要破坏样本

- 可以做到100%的在线测试

- 高速率的测试和产出

- 测试不会影响生产进度

- 有ASTM方法可供参考(ASTM-American Society for Testing and Materials)

- 可适用于液体和冻干粉的制剂

- 可应用于有色包装瓶和贴好标签的包装瓶检漏

该方法的缺点:

- 仪器昂贵,每种包装系统需要特定的仪器腔体

- 产品堵塞泄漏孔的情况下会检测不出泄漏

- 真空腔体的准备至关重要(湿度会影响测试结果)

该方法的应用范围和建议:

- 此方法适用性很广,可用于支持产品开发,商业化,以及稳定性研究各阶段,包装容器的密封性检查。

- 适用于液体和冻干粉的制剂。

- 可应用于包装器械的测试,和贴好标签的包装瓶检漏。不过,相对于未贴标签的初级包装,其检测灵敏度是降低的。

- 只限于在线测试,并会产生假阳性结果(比如,当有滞留气体在闸盖处时;或者受到湿度波动的影响时)。

- 方法开发研究表明,该方法对冻干粉,预灌注液体的注射器,和小容量瓶液体制剂具有等同的灵敏度。

- 当应用于液体制剂时(黏度限制),镭射穿孔的阳性控制样本容易出现堵塞的情况;对预灌注注射器,细孔也很容易被蛋白质或硅油堵塞。

- 压力变化和泄漏的尺寸,泄漏的速率有量级的相关性。然而,无法区分泄漏是来自于多个泄漏小孔还是单个,或者是包装连接处的裂缝。

4)微生物挑战法(浸入或气溶胶挑战)

Microbial immersion or aerosol challenge

这是一种概率性的泄漏测试方法,此检查通常与模拟灌装同时进行。通过按照模拟灌装验证方案进行培养基模拟灌装,然后进行压塞轧盖后,目检合格,经已验证的灭菌柜灭菌后,将容器密封面浸入到高浓度的菌液中,使样品容器内的培养基充分接触封口内表面,样品的颈部及封口的外表面应完全浸泡在菌悬液中,浸泡一定时间后取出,定期培养后检查是否有微生物侵入,以确定容器密封系统的完整性。同时,需要做阳性对照试验,确认培养基的促生长能力。测试中通常会运用真空或过压的挑战条件。

该方法的优点:

- 数十年来获得广泛应用。

- 是整个行业和法规熟识的做法。

- 可以与模拟灌装结合,同步进行。

- 对产品特性的直接评价(即,确保容器密封性可以使产品免受微生物污染)。

该方法的缺点:

- 对样品的破坏性。

- 只有通过或失败的结果,没有定量测试。

- 不可能进行100%的样本测试。

- 测试会耗时数周。

- 需要比较多的劳动力。

- 只能适用于可以做培养基罐装的包装系统。

- 可能会导致假阳性或假阴性的结果;测试的灵敏度部分依赖于分析员的操作技巧。

-    对于微小瑕疵,测试具有随机性。

-    不同国家地区,对于培养基,所用菌种和测试方法还没有统一。

该方法的应用范围和建议:

-       此方法的检测限随着以下因素波动:泄漏的大小,包装材料,菌种,培养基和挑战条件。

-       历史上一直被用来建立关键的泄漏点(根据其泄漏的速率或大小)。

-       浸入法比气溶胶挑战法更普遍,方法条件更容易达到,有更好的重复性。

-       不使用真空或过压的条件,自然放置几周时间再检查,更具有代表性,不过耗时。

-       如果使用真空或过压的条件,可以加速测试,数小时内就可以做检查,这种方式可以代表运输条件,减少测试时间。

5)染色浴法

Dye ingress

这是一种概率性的泄漏测试方法。将密封容器完全浸没在染色浴中,也可在染色浴中加入表面活性剂,对整个测试腔体进行抽真空。如果该容器有裂缝,空气就会从瓶中溢出。然后解除真空,这时泄漏容器内存在负压,染色溶液会从裂缝中进入瓶内部,再对测试腔体加正压,提高染色液的渗入性,通过分析员或仪器目检剔除变色的容器。

该方法的优点:

-       数十年来获得广泛应用。

-       有ASTM和ISO的标准方法。

-       是整个行业和法规熟识的做法。

-       基础并且有效率。

-       可灵活应用,同时测试不同包装容器的泄漏情况。

-       可以看出泄漏的位置。

-       泄漏位置可以在液相中。

该方法的缺点:

-       对样品的破坏性。

-       只有通过或失败的结果,没有定量测试。

-       不可能进行100%的样本测试。

-       必须是透明的包装系统,用于目测判断。

-       如果样品体积本身比较大,只进入很少的染色水,有时不容易分辨出来。

-       对于微小瑕疵,测试具有随机性。

该方法的应用范围和建议:

-       方法具有多用途,可以测试初级包装和外包装,用来支持产品开发阶段,商业化生产,和稳定性研究阶段的检漏测试。

-       直接检测相关泄露

-       可以运用不同的染色剂。

-       如果运用优化的真空/加压循环工艺,可以提高测试的灵敏度。方法的检测限随着以下因素波动:泄漏的大小,包装材料,染色液的浓度,和挑战条件。

-       染色液必须是易混合的而且不和产品发生化学反应。

-       可以把同样的挑战条件应用到微生物侵入试验法中。

-       对于液体制剂应用良好,但基于染色液的限制,可能对冻干制剂不适合 。

人工穿孔的技术讨论

上述讨论的检漏方法,都需要做方法验证,需要有明确泄漏的样本来做阳性控制,以挑战方法的检漏能力。对于样品的人工穿孔,有以下几个常用的方法:

-       镭射穿孔,直接穿透包装容器本身

-       镭射穿孔,穿透在和包装容器相连的金属片或管 (laser drilling into a metal plate or tubing that is integrated to a CCS

-       微米级的金属丝插入到容器中

-       微量吸管插入到胶塞或连接到容器的一个人工小孔上

-       毛细管(熔融硅,镍或玻璃)插入到胶塞或连接到容器的一个人工小孔上。

每一种方法都有其挑战性,包括穿孔尺寸的限制,穿孔形状不规则,穿孔大小难以测量,微小穿孔容易被立即堵上,造价高等等。目前行业内没有指定的标准来规定穿孔技术和孔径测试的方法。在建立容器密封性测试方法的时候,每个公司需要对自己建立的方法做合理性的说明,采用适当的方法。

结论

随着修订版USP的执行,对于包装容器密封性测试(CCIT)会有更多深入的调查,生产无菌制剂的企业需要符合不断发展的法规期望。对于CCIT的测试方法和可接受标准,目前行业给予企业一定的灵活性。正如上述讨论,每个方法都有其优缺点和适用性,市面上的测试仪器也有其各自的优缺点,因此,制药企业有责任根据产品自身的特点和产品的不同发展阶段,采用风险评估的方法,选取并验证合适的检漏测试方法,并建立泄漏的可接受标准。

为了方便各位参阅,我们为上文做了以下整理。

如有不足之处,欢迎指正。

表1. 五种泄露检测法综合评价

表2. 五种泄露检测法详细描述

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