根据 GMP 生产先进治疗药物 (ATMP)

根据GMP生产先进治疗药物的新指南：对一些重大问题的审查和评论

一、现状及背景

我们都知道，我们可以称之为细胞疗法领域的革命的起源始于著名的 1394/2007 号法令的生效，该法令对用于人类使用的细胞来源的医药产品进行了规范、分类和同化，以用于无菌药物因此，使用后者采用的相同规则来规范它们的生产。在该法令之前，基于细胞的产品不被视为医药产品。

尽管环境复杂，许多产品还是不断发展。其中一些沿着不同且通常互补的路径，其中一些产品已经获得了在临床研究的背景下被移植到富有同情心的疗法中的可能性，甚至（很少说实话）作为投放市场的产品，经欧洲药品管理局(EMA)授权在整个欧盟范围内交易。

第 1394/2007 号法令确立（并且仍然确立）什么？

基本上，为了我们的目的，我们应该牢记三个基本方面（该法令涉及药物的整个路线，从授权到生产到包装，从临床试验到药物警戒等）：

· 它对基于细胞的产品（即移植细胞是“治愈”）进行分类、分类和确定，必须将其视为无菌药物，因此必须按照无菌药物立法中报告的 GMP 进行生产（欧盟指南附件 1） , 第 4 卷），补充指令 2001/83/EC 第 IV 部分附件 I 的规定。

· 它要求任何打算开发细胞产品的人都必须遵守法律，在特定环境中生产此类药物，并根据现行法律规定的特定学科。

· 它在 EMA 成立了 CAT（高级治疗委员会），负责对高级治疗药物的开发和生产申请进行初步评估。

结果是，许多在几年前很有希望的产品，为了实现常规的临床使用，都经历了结构调整所必需的放缓，而且直到最近，显然就在几年前，它们才开始恢复（或首次获得）拥有 EMA 颁发的 MA（市场授权）的产品状态。

然而，立法，特别是规范 GMP 的附件，在这些年中，在先进治疗药物的应用环境中，被证明只是部分适当的，同样已经开始经历改进和更好的审查过程“框定”了使用的上下文。关注的焦点是近年来变化的需求和技术所取得的不可避免的进步，使以前的处理机会（即使不是过时的）至少值得修订，以更灵活地使用，适用于技术和体验环境，近年来发生了变化。

因此，自 2018 年 5 月起，高级治疗药物 (ATMP ) 规范开始实施。

2. 工作领域

· 新法规适用于所有符合指令 1394/2007 的产品。(5)，适用于包含在艺术中的所有产品。指令 536/2014 的第 63 (1) 条（开发中的产品，研究产品），以及所有可在本领域识别的产品。指令 2001/83/EC1 的第 3(7) 条（在“医院豁免”中管理的所谓产品）。

· 这是一项特定指令，因此不适用于主管机构未分类的 ATMP 产品。

· 新法规适用于上市许可持有人 (MAH) 以及任何第三方制造商。

· 同时，之前的附件 2 不再适用于先进治疗药物。

3. 药品质量体系和基于风险的方法

文件中明确阐述并经常重申的概念是指药品质量体系 (PQS)，即制造商采取的一系列措施，旨在确保药品达到预期用途所需的质量。EudraLex，第 4 卷第 1 章）。

该概念适用并且必须在生产现场级别进行演示，但在某些情况下，它也必须在公司级别进行演示（在多个生产现场的情况下）。该标准在专门的文档中已经很好地表达了，因此我们无需对此进行扩展。

本版先进治疗药物 GMP 规范的另一个非常重要的概念是“基于风险的方法”。

基本上，立法者同意 ATMP 产品很复杂，而且它们的行为通常不是 100% 已知的，尤其是在开发的早期阶段。因此，它们的风险状况可能不同，可能取决于许多因素：生产过程、起始材料的特性、所采用的栽培类型，即使在所有条件相同的情况下，两个生产批次也具有一定的由于有机产品的本质，其细胞本质上是“个体的”，与相同的 DNA 相关联（尤其是在自体过程中）的变异程度，并且没有不同，同种异体过程可以在来自不同供体的材料之间表现出不同的行为.

这些产品代表了医学科学最暴露的前沿，对其质量程度的验证提出了具体的挑战。出于这个原因，该法规规定有必要在产品评估中承认一定程度的灵活性，以便制造商可以实施与加工和成熟的具体特征相关的最合适的措施。产品本身。

基于风险的方法

基于风险的方法的一部分当然值得进一步研究。

我们无法描述文档中出现的所有“风险”一词，因为它们将有数百个，而且这种贡献将变得难以管理。但是，我们可以将一系列考虑因素放在一起，以强调风险分析在 ATMPs 生产中的作用，当该过程根据指南在 GMP 设施内进行时，并提及对每个方面的可能影响审查的主题，包括法规本身考虑的具体可能替代方案。

如前所述，高级治疗药物产品的复杂性提出了具体问题，即成品本身可能具有一定程度的变异性，这基本上与其生物学性质有关，因此与影响影响的许多因素有关。最终结果，其方式与传统药物化学大不相同。

其他两个因素被添加到这种内在可变性中：

· 实施策略以确保高质量的需求必须适应制造过程的限制。这往往是一个占主导地位的方面。

· 先进治疗药物产品通常具有所谓的“批量”，与任何其他药品制造相比，它非常小且有限。这是另一个可能对质量管理产生重大影响的因素。

这种对灵活方法的需求可以基于以下考虑：

· 就 ATMP 而言，新的和不同的制造模型正在出现，这些模型可以识别特定的系统要求，例如分散式制造。产品不易储存，至少在过程的最后阶段，在给药地点附近进行生产肯定会带来好处。

· 此外，高级治疗药物开发的初始阶段（主要是概念验证和临床前阶段）发生在学术或医院环境中，对质量和制造问题的关注程度与通常需要的不同。生产传统医药产品。

· 指南中特别提到的另一点是，在产品制造过程中，尤其是在临床试验的初始阶段，并未明确说明产品的所有特征和知识。此外，有必要考虑随着所进行的测试结果而发展的制造过程。换句话说，虽然对于化学药物分子的试验，配方是已知的并且通常已经固定，唯一可能的变量与剂量有关，但在高级治疗药物 (ATMP) 中，药物是一组因此，细胞会与环境条件发生强烈反应和相互作用，因此通常在临床试验阶段制定确切的配方。经常，

· 因此，上述考虑证明了在这些初始阶段对产品的不完整了解，这证明了程序和相关控制的一定程度的适应性。

然而，这种灵活性绝不能让我们相信立法者的意图是放松警惕：事实上（第 2.13 点）明确指出，先进治疗药物产品的质量、安全性和有效性要求也存在风险所有这类药物，无论是在学术、工业还是医院环境中开发的，都必须保证基于-基于方法的方法。

此外，以下第 2.14 点为：

“制造商对他们生产的先进治疗药物产品的质量负责。基于风险的方法允许制造商设计要实施的组织、技术和结构措施，以便与 GMP 一致，从而确保产品和制造过程的特定风险的质量。制造商负责实施必要的控制/遏制措施，以解决产品或制造过程的特定风险”。

4. 结构和组织

该文件（我们在某些论文中错误地将其视为法规，但实际上是指南，即支持在高级治疗药物的特定背景下解释法律）是根据盒子。然而，我们在这里提出的分析不仅仅是滚动和分析单个项目的内容，而是想尝试突出一些关键的一般主题，从而检查给定主题的讨论方式以及实际后果它带来了，相对于不同的上下文。

5、无菌生产

毫无疑问，尽管我们在介绍页面中看到，高级治疗药物产品存在一些挑战。最基本的概念之一当然是无菌和无菌生产的概念。

如前所述，这一点在整个文档中都有讨论。第 3 章特别提到了这一主题，专门针对人员。

本节特别强调：

· 需要对特定主题的人员进行充分培训，特别是微生物学方面的培训。

· 专门从事无菌生产的人员必须在执行任务之前接受培训，并且必须练习过无菌敷料。必须每年对 A/B 级区域工作人员的能力进行验证。

· 如果生产后验证证明人员不足（在微生物检查中显示为阳性），则有必要在重新接纳之前对他们进行再培训。

· 必须将无菌区内的活动限制在最低限度，以避免潜在污染物的过度扩散。

在第 4 章中，专门讨论处理环境：

· 预防措施的需要与产品和制造过程相关的风险成正比。

· 当产品暴露在环境条件下时，我们处于关键区域。同样，关键区域本身（背景）周围的区域。这些区域必须接受环境控制和监测，并且必须接收带有适当效率过滤器的过滤空气；

· 必须参照潜在的污染风险建立适当的环境监测系统。如果使用隔离器而不是在洁净室中进行生产，则还必须进行准备工作。显然，监测条件的设置不会相同，尤其是涉及到的分类立方米：它们在使用隔离器的方法中会少得多。

第 5 章进一步讨论了无菌的概念，专门介绍设备：

设备的位置和使用方法必须将风险降至最低。连接必须在无菌条件下（A/B 或隔离器）或通过可消毒设备或适合保持连接无菌的方式进行。

第7 章– 起始材料和附件

我们很清楚，ATMP 生产过程中最关键的组成部分之一——主要是在它们的自体表达中——是材料的收集并将其转移到生产中心。实际上，在这种情况下，起始材料是患者的活组织检查，稍后将再次将细胞移植到该患者体内。这种收集虽然发生在术中环境中，但不受 GMP 生产控制，因此更容易受到污染。因此，在收集阶段可能会使用抗菌剂或抗生素。然而——该指南重申，在使用抗菌剂和/或抗生素的情况下，必须保证它们在成品中不存在，

第 9 章为我们提供了与加工过程中无菌分析相关的机会，以进一步探讨封闭系统的主题。

事实上，该指南指出：

9.39。大多数 ATMP 不能进行最终灭菌。在这种情况下，生产过程必须在无菌条件下进行（即在防止微生物污染的条件下）。

然后后来

9.41。在封闭系统中，在一个或多个正压隔离器中生产：D 级清洁背景区域是可以接受的。

封闭系统的定义总是有争议的，关于什么是封闭的判断，但最重要的是，从过程的开始到结束什么可以被认为是封闭的，并不是一成不变的。尤其是将材料引入封闭系统，然后是随后的收集和最终配方的阶段是讨论的主题，或者至少需要解释，因为它们必然涉及敏感材料在不同容器之间的转移。

但是，指南在这方面非常明确，如下面的第 9.44 点

9.44。在没有无菌连接（例如使用无菌连接器、使用过滤器）的情况下向封闭系统添加/提取材料时，系统不再被视为封闭系统

因此有不同的方法来解决这个问题：

· 始终使用隔离器在 A/D 级条件下工作。为了引入产品，对装有样本的容器进行适当的外部灭菌，通常使用快速 H ₂ O ₂循环。

· 使用多合一封闭系统，注意放置适当的“A”级通道，用于从系统引入和收集材料，以保证材料不暴露在“D”级的背景。根据风险分析和基于风险的方法，制造商有责任验证所采取的措施是否足以达到目的。

此外，为避免错误解释，该指南明确规定了相反的情况，即在层流罩下的开放系统洁净室工作时：

9.46开放系统生产：一般来说，当产品暴露在环境中时（例如在层流气流下工作），无菌制备和灌装需要一个干净的 A 级区域和一个干净的 B 级背景区域.

最后，为了结束这一分析，在新指南中对无菌概念的讨论中，我们希望将重点（但这与我们已经知道的所有无菌过程没有区别）集中在过程的验证上。

事实上，对于验证过程，该指南设想执行培养基填充，以便在实际生产条件下模拟过程本身，并通过验证测试结果的无菌性来检查其是否符合 GMP 条件。出于这个原因，应使用适当的培养基（通常用于细胞培养）并记录测试结果，如通常所做的那样。过程模拟应侧重于操作员执行的涉及开放过程阶段的所有操作。

6. 封闭系统

鉴于无菌的概念与系统“封闭”的概念密切相关，在这篇简短的深入说明中，我们打算讨论的下一个交叉主题正是在文件中围绕“封闭系统”概念的不同方面。

这段话与迄今为止所做的有很大的不同。我们都在这样的概念中长大，在洁净室中我们一次处理一种产品——例如，在自体细胞疗法的情况下，这显然对应于“一次一个病人”。显然，这被认为是一个限制因素——事实上确实如此——但是，根据目前有效的方法和法规，使用传统方法似乎不可能绕过这一点。

然而，在某些情况下，该法规为超越这一概念敞开了大门。让我们按逻辑顺序来看这个。

首先，在第 4.17 点重申了一个概念，确认没有任何实质性改变：

4.17。与不同起始材料和/或成品相关的生产活动必须在物理上或时间上分开。

现在，很明显，在洁净室中工作，同时进行多批次操作，同时遵循上述原则，似乎不是很简单。当然，有必要将不同的部分放在一起以保证物理和时间的分离。那么，这个开放是否有任何具体的应用，显然是由指南批准的？

在以下第 4.18 点中，根据“物理分离”的定义，该指南通过以下说明帮助我们：

4.18。在同一地区同时生产两个不同的 ATMP 批次是不可接受的。但是，可以使用封闭和封闭的系统来分隔活动。

因此，封闭系统本身就构成了物理分离，因此，根据指南并采取适当的预防措施（风险分析！），封闭系统中的生产涉及在不同批次中生产的可能性。相同的环境，如果这种情况发生在存在隔离屏障的情况下。

该指南再清楚不过了，如下点 4.19

4.19在同一房间内同时使用多个封闭式隔离器（或其他封闭系统）是可以接受的，前提是采取适当的缓解措施以避免交叉污染或材料混淆，包括单独排放废气从隔离器和定期检查隔离器的完整性。

但是，有一条规则可以完成主题（4.20）：如果病毒被处理，则必须完全排出空气，不能有任何形式的再循环。

此外，在同时生产病毒载体的情况下，有必要提供封闭、分离和单向的废物管理。

在第 4.23 点发现了另一个重要的开口

4.23 只有在物理上分开的情况下（例如，在密闭容器中进行不同的细胞培养），在同一个培养箱中同时培养/储存几批是可接受的。当如上所述发生不同批次的同时孵育/储存时，制造商必须评估可能的风险并采取适当的措施以避免材料的任何混淆。

根据这个规则，两个不同的批次可以在同一个培养箱中进行处理，只要它们在密闭容器中。该行动必须是合理的，并且必须证明该概念有效并且不会引起问题。显然，在操纵病毒时不能应用这个概念。

到目前为止分析的段落向我们展示了，对于立法者来说，封闭系统的存在对于那些有这种选择的人来说是一种技术优势。另一方面，同样从实际和操作的角度来看，很明显，拥有封闭系统可以保证更高水平的隔离。围绕这种加强的隔离，我们可以成功地建立我们的无菌程序。

再向前迈进一步，我们现在将处理第 4.17 段中表达的概念的第二部分。及时的分离。

条例第 4.26 条规定：

4.26 整个生产结构或自主生产区域可以专门用于特定产品的生产活动，然后是经过验证的清洁过程。

我们如何解释这段经文？两个连续的批次可以在相同的封闭环境中生产，在两个活动之间提供足够的清洁程序。这意味着我们必须有一个有效的经过验证的清洁系统才能在后续活动中使用相同的环境，并且除了环境清洁程序之外，我们还需要“完全一次性”的工艺材料。

再一次，我们似乎很清楚，尽管该规则并未阻止该过程也在传统的洁净室中发生，但相同的消毒程序本身就是对密集和多产品使用的限制，因为这是必要的使处理适应时间，并且有必要使处理适应手动消毒的时间和成本。

从这一点开始，按照封闭系统主题的指导方针，我们不可避免地会追溯与无菌工艺相关的先前脚步，并再次“交叉”我们之前讨论过的 9.39、9.41 和 9.44 点。

9.49。如果采取适当的控制措施以避免交叉污染的风险（例如对材料进行适当控制，人员流动和清洁）。如果随后将材料转移到更高等级的清洁区域，则应特别注意。

封闭式生物反应器和封闭系统中的操作最近变得越来越流行。在任何情况下，都必须实施控制以保证不同批次之间的持续和适当的分离，并实施适当的措施以确保系统之间的转换符合正确的分类等级和我们进行操作的环境的清洁度有一定风险。

结论

我们知道这不是一项详尽的工作，随后的阅读肯定会导致更深入的分析。我们在这篇文章中试图做的不是提供一个连续的讨论，而是一个框架和一个关于一些关键概念的框架和一个横切的版本，这些概念相对较新并且适合当前，文件想要解决这些问题。此外，作者被告知并确信，由于亲眼目睹，该文件对制造商产生了具体影响，由于风险分析工具，在某些情况下，他们能够在某些情况下修改他们的程序。简化意义，证明和实施纠正和缓解措施，以保证产品质量，同时不改变患者的安全，患者是我们努力的最终受益者。

另一方面，该文件本身涉及并鼓励参与者利用和利用隔离技术和其他目前可用于安全处理先进治疗药物 (ATMP) 的隔离实践所提供的好处。