摘抄整理，boyu

1. 使用隔离器是否有利于集约化生产的无菌和盈利？

与传统的以实验室为导向的洁净室方法相比，在封闭在隔离器中的以产品为导向的集成实验室工作站下开发先进的治疗药物产品 (ATMP)，可实现卓越的无菌等级和程序的完整性。当转向广泛的 GMP 生产以供临床使用时，对该领域的兴趣增加带来了额外的问题。此举将需要降低成本和优化流程，以满足扩展需求并提高盈利能力。隔离器方法不仅对无菌（指交付产品的质量），而且在操作成本、人员工作条件和操作者时间方面对整个过程都是有益的。这些方面有利于整体性能，最终影响过程盈利能力。

先进治疗药物（ATMPs）生产中的问题和挑战

在非灭菌药物成分的无菌生产中，关于洁净室与屏障隔离器的争论是一个公认的趋势。如果我们看看最近在药品生产中发生的情况，新装置基本上选择了隔离方法，而需要改造的旧装置正在开发桥接解决方案，以减少高等级分类区域。

在处理 ATMP（高级治疗药物产品）时，最终产品的无菌操作和无菌性是一个更具挑战性的问题。这些产品的生产始于或通常包括在手术室进行的活检样本，这本身就是一个有污染风险的步骤。然后在有利于任何现有微生物发育的环境中，使用外部引入的生长培养基对制剂进行扩展。然后将最终产品直接给予患者，无需任何额外的灭菌过程。很明显，最近的发展和对所谓“再生医学领域”的持续增长的兴趣不断给现有和新的参与者带来额外的无菌挑战。

尽管分离技术的可用性和它多年来被公认为无菌操作的顶级技术，在先进细胞疗法领域，现有的大部分制造商和先进的研发实验室仍在接近无菌处理的问题使用洁净室。造成这种情况的原因可能源于利益相关者的以人和实验室为导向（而不是以产品为导向）的愿景，源于使研究人员将洁净室视为实验室的自然延伸的历史过程。他们开始进行初步实验。

2. 可持续性

从每月生产几个样品到根据 GMP 建议进行广泛的操作和制造（甚至生产足够的批次以进行 II 期研究）时，会出现不同的、更具限制性的考虑。程序的可扩展性对于让 ATMP 24/7 可用、数量合适并供所有需要它们的患者使用至关重要。我们应该能够“调整”生产以适应不断增长的需求，而无需改变交付产品的质量水平。此外，非次要要求涉及可持续性，即以与现有替代疗法相似或相当的成本获得产品的可能性，以使医疗保健系统能够有利地报销它们。

可扩展性和可持续性显然是相互依赖的，并且与增加整个过程优化的可能性有关。这涉及初始投资、持续资本支出、消耗品、人员成本和所有运营费用，这些费用将反映最终产品成本并最终反映交付产品的盈利能力。

3. 无菌

根据 ISO 14644-1，洁净室是“空气中颗粒物浓度受到控制的房间，其建造和使用方式应尽量减少室内颗粒物的引入、产生和滞留，其中必要时控制其他相关参数，例如温度、湿度和压力。” 操作的关键部分（例如露天作业操作）在受限区域中进行，该区域通常安装单向气流柜，并且即使在操作中也保持 100 级（A 级，根据欧盟分类）。

有没有办法在更小的环境中复制相同的条件，能够保证单个外壳中的任何无菌标准？
用于高级治疗药物产品的隔离系统

今天的技术提供了一种卓越的屏障系统，更广为人知的是隔离系统。“隔离器”是一种密封结构，通过微生物截留过滤系统（最低 HEPA）供应空气，并且可以使用 H ₂ O ₂技术进行可重复的净化。关闭时，它仅使用去污接口（必要时）或快速传输端口 (RTP) 进行材料传输。特殊用途的开口，经过设计和验证以防止污染物转移，允许输送的材料流出。

欧盟/GMP 建议（附件 1、21）还建议使用隔离器作为降低高级细胞疗法污染风险的手段：“利用隔离器技术最大限度地减少加工区域的人为干预可能会导致无菌生产产品的微生物污染风险。”

4. 比较

鉴于隔离系统在过程无菌方面的卓越性能的证明，我们转向回答整个过程的好处和便利性的关键问题：这些好处和优势是否会导致节省和优化实践，这可以导致提高工艺盈利能力？为了回答这个问题，我们将研究几个类别：安装成本、易用性、验证成本、消毒成本和能源消耗。隔离器似乎是一项额外成本，因为洁净室在现有环境中是一个常数。出于这个原因，我们将比较分析限制在新装置上，基于4 手套隔离器（具有执行细胞培养所需的集成实验室设备）与小型（40平方米）洁净室。这些参数对应于隔离器的大约 2 立方米的体积和大约 2 立方米的体积。洁净室120立方米。我们还假设每年营业周数为 40 周。

如果我们看安装，从头开始建造一个洁净室肯定更具挑战性：结构、附件、所需材料、气流管理等的复杂性。隔离器也是一个复杂的结构，但复杂性来自于设备到工厂，到达安装现场几乎可以使用。此外，考虑到所需工作场所的数量，在尺寸方面存在巨大差异，这使得隔离技术在空间占用、减少分类面积和连接服务方面具有优势。在我们的分析中，这两种安装成本是可以比较的。

专用于高级细胞疗法的隔离系统可能需要数周时间才能进行验证，考虑到结构、材料、气流等的复杂性，该系统与其他洁净室设施安装并无不同。因此，我们还发现验证成本在我们的分析中具有可比性。

一旦隔离器结构得到验证，隔离器的清洁和清洁验证就不会特别繁琐。内部表面没有凹槽，所有角落都是大半径圆角，内部全部由镜面抛光 316 L 不锈钢制成。仅通过运行 VPHP 循环来执行清理。另一方面，洁净室的清洁和消毒需要几个小时，并且需要几个穿着无菌服的专业工人使用一组可变的清洁和消毒产品。在上述假设中，我们评估了在 40 周的运营计划中每年总共节省15万人民币以上的清洁和消毒费用，其中还包括 HEPA 颗粒过滤的成本。

允许产品操作的保护设备被归类为“手套和长袍”。根据上述假设，通过每年提供两次手套更换和根据计划数据生产和维护的适当防护服，每年可节省约5万。此外，按照惯例，预计每位工人每班换衣和脱衣时间为 40-45 分钟。在提议的方案中，当在隔离器中执行相同的任务时，这总共节省了 50万人民币以上。

这两种方法最显着的区别是隔离系统只需要在生产时进行去污和加压，而必须始终保持定期的洁净室。此外，考虑到体积差异，我们以典型的商业成本评估了所需的空气交换量和相应的功耗。如果不采用极端值（这将为隔离器方法带来令人难以置信的优势——对于这个洁净室的评估时间为 40 周而不是 52 周），我们认为实际差异约为 10倍：如隔离器为20万人民币接近，将会有200万人民币用于洁净室。

数据的粗略总和导致隔离器的年度运营成本（消毒、HEPA 过滤器、防护服和手套、验证和控制、电源）约为运行小型洁净室成本的三分之一。在绝对值中，这在隔离假设中约为每年 20万人民币的运营成本，在洁净室环境中为 60万人民币以上。额外的节省来自更衣和脱衣时间，不包括在此总和中，这代表了场地生产力的额外优势。

结论

总之，我们可以说，制药生产所采取的明显趋势，即从较大的分类空间转向在适当的地方维护超洁净站，也适用于 ATMP 生产。更大的无菌保证和成本节约最常被报告为部署隔离器的原因，无论是在洁净室内还是代替它们。气压差、占地面积小和相对容易去污（与洁净室相比）为隔离器在无菌模式下使用时具有出色的无菌保证潜力提供了很好的证明。此外，与洁净室方法相比，隔离器方法的耗材、清洁和验证成本以及操作员的时间和操作员的工作条件最好.