整理摘抄

细胞和基因疗法的生产必须在无菌条件下进行，并采用良好的无菌操作规范，以确保患者安全。隔离器的使用有助于满足这一关键需求，但为先进治疗药物 (ATMP) 工艺设计隔离器可能具有挑战性。

丰富的管道推动市场增长和产能需求

制药市场的细胞和基因治疗领域正在以闪电般的速度发展。就在几年前，这些治疗方法仅占临床管道中产品的最小部分。截至 2019 年下半年末，再生医学联盟 (ARM) 统计了 930 多家公司——从新兴生物技术公司到主要的国际生物制药公司——都在寻求细胞和基因治疗，在全球范围内正在进行 1,000 多项临床试验。世界。¹
与此同时，美国食品和药物管理局 (FDA) 预计到 2020 年每年将有 200 个细胞和基因治疗 IND 申请，到 2030 年将有 30-60 个批准^。2毫不奇怪，细胞和基因治疗市场预计将以超过 36% 的复合年增长率扩张，从 2018 年的约 10 亿美元增长到 2025 年的近 120 亿美元^。3
由于有如此多的候选药物进入后期临床开发并接近商业化，对细胞和基因治疗制造能力的需求正在迅速增加。尽管合同制造商进行了大量投资以扩大其能力，但它们仍无法满足该行业不断增长的需求；因此，许多细胞和基因治疗开发商正在建立内部设施。

1. 设施设计挑战

为细胞疗法制造设计新设施是一项具有挑战性的任务。商业化仍处于初期阶段，迄今为止仅建造了少数设施。迄今为止的生产经验在很大程度上仅限于实验室规模，特别是对于细胞疗法，大多数过程都涉及高度手动操作。当前的设备、技术和工艺需要进行重大修改以实现实际的横向扩展（用于自体疗法）或放大（用于同种异体疗法）。
此外，在商业化的最初阶段，对任何给定新疗法的潜在需求通常都没有得到很好的理解。关键原材料的交货时间通常也是未知的。供应链的显着复杂性——最值得注意的是对于患者特异性细胞和基因修饰细胞疗法——使情况进一步复杂化。
因此，设施设计师和工程师面临着开发稳健解决方案的挑战，同时面临包括工厂占地面积、设备类型和数量、所需人员以及人员和材料流动在内的不确定性。

2. 转移到隔离器

所有细胞疗法都不能最终灭菌。因此，无论批量大小——无论是针对患者的自体治疗还是大批量的同种异体、现成产品，在其生产中都必须进行非常严格的质量控制。整个生产过程必须无菌进行，包括广泛的过程中和最终产品质量控制测试，以确保高度确定的无菌性和有效性。
传统的方法是在洁净室内的生物安全柜中进行处理。但是，这些过程不是封闭的，而是对环境开放的。因此，洁净室必须是 A 级或 B 级，并在严格控制的环境中配备 A 级生物安全柜。产品纯度严重依赖于操作程序，污染风险可能很高，培训和资格认证成本高昂，而且该过程对于人类“度过了糟糕的一天”来说是非常无情的。
隔离器，当用作主要安全壳时，提供了一个封闭的环境来执行该过程，从而允许使用较低的 HVAC 分类洁净室。由于减少了对防护服和气闸的需求，这通常会导致设施资本支出减少和运营成本降低。设施占地面积通常也更小。
也许最重要的是，使用隔离器可以保护操作员和产品，因为过程环境是无菌、封闭和封闭的。产品与操作过程的操作员分开，从而显着降低了污染的可能性。

3. 定制需求

然而，隔离器的使用也带来了一系列挑战。隔离器传统上被设计用于无菌灌装和非无菌强效化合物制造操作，而不是用于小批量、手动细胞和基因治疗生产。通常，无菌隔离器与自动化设备相关联，例如小瓶或注射器填充线。对于细胞和基因疗法的生产，隔离器中必须包含几种不同的设备。

用于细胞和基因治疗生产的隔离器非常复杂。必须考虑人机工程学，以确保操作员可以轻松执行必要的操作，并且材料可以从一个单元操作平稳地移动到另一个单元操作。转入转出——与清除废物和收集样品一样——通常更复杂。隔离器设计中必须解决的其他问题包括它需要支持的热负载以及自动化设备和数据传输所需的电子连接。
隔离器的去污也需要特殊的方法。细胞和基因治疗制造中使用的许多加工设备无法使用气相过氧化氢 (VPHP) 进行消毒，这是用于净化传统隔离器的最常用试剂。通常需要擦拭各个设备，然后保护它们，以便隔离室可以用 VPHP 处理。事实上，在隔离器中开发稳健的去污循环和验证无菌环境是在隔离器中生产的细胞和基因疗法的整体工艺开发活动的关键组成部分。与隔离器设计相关的组件会对这些工作产生重大影响。隔离器不仅仅是围绕工艺的金属和玻璃盒。

使情况更加复杂的是，迄今为止，细胞和基因治疗领域中使用的大部分设备都是为研究应用而设计的，并不是市场上的所有选项都足够强大，可用于 CFR 第 11 部分的 cGMP 制造合规性和其他法规。此外，没有两种细胞和基因疗法的生产过程是相同的，这增加了难度。流程可能因公司而异，甚至因产品而异。

必须定制隔离器模块以适合特定的设备部件和用于每个过程的操作步骤。此外，由于大多数设备最初设计用于研究或临床环境，因此其尺寸通常不适合传统隔离器，导致对定制解决方案的需求更大。
GMP 细胞和基因疗法制造的基础设施不断发展，管材、袋子、生物反应器等供应商正在努力满足这些下一代药物开发商的需求。

4. 监管不确定性

鉴于细胞和基因疗法的新生性质，监管机构才刚刚开始关注这些产品在开发和制造方面的具体要求。大部分努力都针对开发方面，特别是为临床研究准备 IND 所需的数据以及进行临床试验的规则和指南。⁴
FDA、欧洲药品管理局 (EMA)、日本的药品和医疗器械管理局 (PMDA) 以及其他监管机构已经发布了几份关于细胞和基因疗法的指南草案，包括数量有限的推荐生产实践。2019 年初，FDA 宣布正在制定几份额外的指导文件，涵盖通过制造进行的临床开发，旨在促进制造和执法方面的创新和进步，以提高效率并解决细胞和基因治疗制造的复杂性。⁵
FDA 与其他政府机构还鼓励组建新的公共/私人财团，例如国家生物制药创新研究所 (NIIMBL) 和先进再生医学研究所 (ARMI)，这些机构得到了国家研究所的支持分别是卫生部和美国国防部。标准协调机构是一个独立的非营利性组织，由 ARM 科学与技术委员会的一项倡议衍生而来，正在努力促进标准活动的协调，包括制造活动。
关于迄今为止提出的指导方针是否对ATMP的制造足够严格，仍然存在重大争议。

终极目标：封闭流程

虽然可以做很多事情来标准化隔离器环境中细胞和基因治疗的设备使用，从而使隔离器设计更加标准化，但使用隔离器并不是 ATMP 生产的最终目标。
理想的目标是封闭过程——用于细胞培养、收获、病毒载体生产、下游纯化以及所有其他涉及细胞和基因治疗生产的单元操作的制造设备和系统，无需隔离环境。这种系统的发展与隔离器及其伴随技术的进步同时发生。

5. 项目经验

我们将致力于无菌加工、生物治疗生产和再生医学领域提供咨询服务。努力在细胞和基因治疗制造领域的设施中发挥了重要作用。我们一直参与制造系统和设施开发的最前沿，主要与学术和研究机构合作，候选人通过临床开发取得进展。
我们的工程师和设计师密切倾听客户的意见，并努力真正了解他们的需求。有了这种理解，他们能够指导客户从研究规模到商业上稳健的流程，并在旨在获得世界各地监管机构接受的设施中执行。
我们还积极与细胞和基因治疗制造设备和隔离器的供应商合作，以确定需要改进和进步的领域，以便更有效地设计和安装隔离器——并最终封闭处理系统。我们致力于与该领域的发展保持同步，以便能够预测细胞和基因治疗处理会如何随着时间的推移而发展。